与此同时，西国的山阴、山阳两道並不是风平浪静的。
    在上杉家出兵奥羽两州，以及协助北条家弹压三河一向一揆之际，原先作为大內家旗下国人领主的毛利元就也没有閒著，除了在安艺、备后、备中等国进行频繁用兵以外，他还派人前往九州引诱当地国人领主对大內家举起反旗，意图进一步分散大內家的注意力和实力。
    毛利元就为了为了能確保自己牢牢控制瀨户內海的控制权，方便自己將来与陶晴贤进行决战，於是就將自己的外孙女嫁给了来岛水军眾的头领来岛通康，以此来拉拢来岛水军眾站到毛利家的一方来，还是將来成为毛利家左右西国地区大局的最重要的一枚棋子。
    虽然陶晴贤在前前后后犯下了不少失误，但是他在与毛利元就进行真正对决之前，继续从外交上试图围堵毛利家的生存空间。
    天文二十三年，三月初。
    陶晴贤在与吉见正赖达成正式的停战议和后，就想到了与大內家曾经的宿敌尼子晴久联手钳制毛利家。
    虽然大內家与尼子家之间有著血海深仇，但是他们如今都见识到了毛利家这个第三方势力正在迅速崛起，甚至还在不断触及自己在西国的利益，哪怕是一时的合作，眼前毛利家崛起的威胁还是更为现实的问题。
    陶晴贤在与吉见正赖停战之后，一方面继续进行与尼子晴久的交涉，另一方面则是开始徵召大军，准备与毛利家在安艺、周防两国的境目地带一决雌雄。
    天文二十三年，七月。
    陶晴贤就率两万余大军水陆並进直扑安艺国方向，兵锋直指严岛、广岛湾一带的毛利领。
    与此同时，陶晴贤还联络了忠於大內家的白井贤胤、白井彦七郎等白井水军眾诸將从海路对广岛湾沿海地区进行扫荡。
    在面对陶晴贤所率的大军袭来，安艺国的国人领主们，尤其是位於广岛湾周边的国人领主们都產生了不同程度的动摇，但是都被毛利元就及时安抚和平定。
    毛利元就早就决定在陆路上进行严防死守，不让大內军沿著陆路进攻安艺国，这样陶晴贤就会选择严岛作为进攻安艺国的首战，而严岛正是毛利元就精心挑选已久的合战地。
    於是，毛利元就就加紧时间在严岛修建宫尾城。另一方面，陶晴贤却因为在行军路线上与家臣和同僚之间出现了分歧，最后竟然將熟知毛利家底细的重臣江良房荣以暗通毛利家为名处决。
    就如同毛利元就之前设想的那样，陶晴贤的战略方针就是在夺取严岛之后，再於广岛湾附近与毛利家进行决战。
    於是，陶晴贤便亲率本队军势猛攻才修建好不久的宫尾城。
    毛利元就在获知陶晴贤纠集大军，並气势汹汹的袭来后，便在本据吉田郡山城留下了八百余守军，同时还命令备后国的国眾山內首藤家防备尼子家的南下。隨后，他就率领毛利家、吉川家、小早川家三家的军势，以及联合了熊谷家、平贺家等安艺国国人领主们的军势，向严岛的方向迅速行军。
    然而，对此时的毛利军来说，兵力实在是捉襟见肘，与陶晴贤不同。毛利家得防止在与大內家进行交战之际，背后的尼子家会趁机来袭，而大內家眼下则是没有这么多担忧，在大內家的背后，是大內义长的亲哥哥大友义镇。
    能够前往严岛作战的毛利军仅仅只有四千人，这也是为什么毛利元就决定在严岛与陶军交战的缘故——毛利元就希望以兵力差距不大（前提条件是来岛水军、能岛水军来援）的水军来决胜负，一旦水军取胜，毛利军在严岛登陆，奇袭陶晴贤的本队，就有取得胜利的可能。
    虽然毛利元就的算盘打得不错，最新章节《》已更新，速来可乐小说追更！陶晴贤也並非是个昏庸之辈，虽然他听不进弘中隆兼（弘中隆包）等人的建议，但是陶晴贤对毛利元就的算盘也是心知肚明，只是陶晴贤也有自己的算盘。
    在陶晴贤看来，就算毛利元就想以水军取胜，己方水军的战船数量也远在毛利氏水军之上，除了自己带来的屋代岛眾、宇贺岛眾水军以外，陶晴贤还在北九州徵召当地的水军眾，同时派去使者请求大友家派遣水军支援。
    在这之后，陶晴贤还试图拉拢位於能岛、来岛的村上水军眾，即便村上水军眾不加入自己一方，只要他们在自己与毛利军进行交战时作壁上观，毛利元就便掀不起什么大风大浪。
    另一方面，毛利家的水军是以直属的川內水军以及小早川水军、因岛村上水军为主，毛利元就希望借著小早川氏、因岛村上氏作为中介，拉拢能岛、来岛的两家村上水军。
    之后，小早川隆景就派出家中重臣乃美宗胜前往伊予国，请求两村上家的援军，乃美宗胜的能岛村上氏的村上武吉的外戚（乃美宗胜的姐姐是村上武吉的外祖母），而村上武吉则是来岛村上氏的来岛通康的女婿。
    九月二十七日，宫野城传来告急的战报，此时的小早川水军在宫野城西边的海上，原本毛利元就的计划是准备让小早川水军与两村上的水军一同自西向东袭来，毛利元就则率领直属的川內水军从东边进攻。
    但是此时宫野城告急，毛利元就已经不能再继续观望下去，连忙给小早川隆景发去书信，表示一旦宫野城陷落，大內军就会立马登陆安艺国，到那个时候就算两村上的水军眾来援也没有任何意义了，难不成战船还能上岸作战么？
    得到消息的小早川隆景也匆忙放弃与两村上水军眾合流的打算，做好了只靠小早川军进攻的准备。此时大內家水军有战船五百艘，而川內水军只有战船五六十艘、小早川水军则是六、七十艘战船。
    当然，毛利元就也不忘派人向孙女婿来岛通康请求派出水军眾支援，只是来岛通康却一时没有任何回復。
    到了九月二十八日，来岛水军眾终於赶到，原本只能隔岸观火的毛利军终於获得了主动权。於是，毛利元就就趁机利用当天的大雨进行掩护，利用水军眾的协助，趁夜偷偷渡海。
    毛利元就、毛利隆元、吉川元春率领的毛利军本队二千人在严岛东北岸的鼓之浦登陆，上岸之后，毛利军以吉川元春作为先锋，登上了陶军本阵后方的尾之丘。
    与此同时，小早川隆景率领的小早川水军、能岛、来岛村上水军则按原定计划迂迴到了严岛西北部的海上，趁著夜色的掩护装作是从北九州前来支援大內军的水军，准备在击溃大內家水军之后，率领一千五百人的小早川势趁机在岸上登陆。
    拂晓，毛利军立即对严岛的大內军发起突袭。隨著毛利元就一声令下，伴隨著震耳欲聋的太鼓声以及响彻天际的喊杀声，毛利军本队以及小早川势、宫野城守军皆对大內军发起了奇袭。
    大內军因为並没有在严岛长期作战的打算，因此两万人密集地驻扎在了严岛东北部的狭小的土地上，在遭到毛利军的奇袭之后，大为惊慌，虽然有一部分进行了反击，但是以全局来说仍然无法挽回败局，最终全军崩溃，朝著西方败走。
    然而，此时大內军可以依赖的白井水军眾也遭到了小早川势的突然袭击而败走，大內军最终成了严岛上的瓮中之鱉，根本无法逃脱。在以陶晴贤为首的大內家诸將们在失去后路的绝境之下，最终先后被討取，或是切腹自尽。
    至此，严岛之战以毛利军的大获全胜而告终，陶晴贤、弘中隆兼、三浦房清、大和兴武、山崎隆方、柿並隆正等大內军参阵诸將悉数於此战中阵亡后，大內家更是人才凋零、元气大伤，再也无力阻止毛利家壮大了。