由於这些年来上杉家纷乱之事不断，与匠作畠山家之间的关係產生了裂痕、越中一国在弹压了守山神保家和铃木家的国人一揆不久后还爆发了一向一揆、那须家和白河结城家依旧没有臣从上杉家的跡象、仙道七郡之中的悬田家和二本松家有夺回高玉铁矿的跡象······
    上杉清定便意识到如今的上杉家在东国各地的统治其实並没有想像中的那么强大稳固。
    正所谓木秀於林，风必摧之。清定可不愿看到上杉家被群起而攻之的局面。
    为了避免上杉家遭到邻近周边各方势力的群起而攻之，清定非常需要三好长庆在近畿诸国继续打压足利將军家，让足利义藤与三好长庆之间的关係越来越差。
    故而，清定便通过斋藤道三、六角义贤二人，向三好长庆送去雄鹰两只、出羽马两匹、昆布（海带）十石、虾夷锦一石、海獭皮一石、青鱼乾一石、海狗肾一百只等诸多稀有之物。
    三好长庆对於上杉家送来的如此大礼，自然是感到非常高兴，他之后还致信清定，表示自己一定会与管领细川氏纲说服足利义藤，儘快让足利义藤將武藏、下总、上总、安房、信浓、甲斐、出羽、陆奥等国守护职尽数由清定来兼任。並催促清定接受先前足利义藤授予的北陆探题、奥州管领等役职。
    不过，令所有人都没想到的是，雄踞近畿诸国的三好家也开始有了崩盘的跡象。
    天文十九年，正月五日。
    游佐长教在自己的居城若江城之中，与一名交好的时宗（净土宗分支之一）僧人珠阿弥在一起饮酒作乐。可珠阿弥却在游佐长教醉得不省人事之际，趁机將游佐长教暗杀了。
    三好长庆在得知此事后感到非常震惊，但为了防止游佐家出现內訌，他便以游佐长教女婿的身份介入游佐家的家事，让游佐家重臣安见宗房（安见直政）与另外一个重臣萱振贤继结亲，意图儘可能让安见家与萱振家这对冤家结为秦晋之好。
    然而，三好长庆还是把问题想得太过於简单了。
    三好长庆本人是打算指认游佐长教之子游佐新次郎丸（游佐信教）来继承河內游佐家的家名。可游佐家的重臣们皆以新次郎丸过於年幼，不適合继承河內游佐家家名为由分成了两派——一派以安见宗房、走井盛秀、丹下盛知等人为首，支持河內游佐家同族的游佐太藤来继承河內游佐家家名；另一派则是以萱振贤继、吉益匡弼、田川纯忠（田河能忠）、野尻治部少辅等人为首，支持游佐长教之弟根来寺松坊还俗继承河內游佐家家名。
    因两派势均力敌，谁也奈何不了谁，哪怕是畠山政国、细川氏纲、三好长庆等人，也无法改变河內游佐家重臣们的想法。
    安见宗房为了能一举在河內游佐家中肃清敌对势力，统合河內游佐家，便想到了一条计策——邀请亲家萱振贤继来自己的居城饭盛山城参加宴会，討论自己儿子安见满五郎入嗣北河內有力国人领主野尻家一事。
    先前，在三好长庆的斡旋之下，安见宗房之子安见满五郎迎娶了萱振贤继之女为正室。
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    萱振贤继还以为只要己方能促成安见满五郎入嗣野尻家一事，会让安见宗房改变先前的强硬態度，转而与自己一样支持根来寺松坊去继承河內游佐家家名。
    但萱振贤继想错了。
    安见宗房根本就没有打算与萱振贤继商议安见满五郎入嗣野尻家之事，还没等萱振贤继进入饭盛山城的本丸，就被埋伏在二之丸的安见家武士於光天化日之下暗杀了。
    在成功暗杀了萱振贤继之后，安见宗房便火速发兵八尾城，將毫无防备的八尾城攻落，並將萱振一族一百余人討取。
    作为萱振贤继的有力支持者之一，野尻治部少辅在听闻安见宗房在暗杀了萱振贤继，並攻灭了萱振家后，嚇得直接放弃领地逃往摄津一国。
    不过，安见宗房倒是没有让自己的儿子安见满五郎与萱振贤继之女离缘，反而是顺势让安见满五郎去继承了野尻家的家名。
    而后，安见宗房又联合走井盛秀、丹下盛知等河內游佐家重臣，开始对站在自己对立面吉益匡弼、田川纯忠等人进行迫害。
    没多久，安见宗房便逐步切取了主家河內游佐家的大权，並拥立了游佐太藤来继承河內游佐家的家名。
    可安见宗房並没有满足於只夺取河內游佐家的大权，他的野心越来越大，甚至开始覬覦主家的主家金吾畠山家的大权。
    不久后，金吾畠山家家督畠山政国迫於安见宗房的压力，不得不將家督之位让予自己的儿子畠山高政。
    如此一来，安见宗房便在金吾畠山家之中来了一个下克上克上。
    但鑑於自己还没有完全稳固在金吾畠山家之中的权势，安见宗房並没有急於与三好家撕破脸，暂时还臣从著三好家和京兆细川家。
    可以说，游佐长教之死，標誌著三好家的势力率先在河內、纪伊两国崩盘。
    除了游佐长教以外，三好长庆的连襟、大和国有力国人领主筒井顺昭也此时病逝。使得三好家在大和一国的影响力也开始慢慢减弱。
    隨著三好长庆在近畿诸国之中的盟友逐步减少，他必须开始以一己之力对抗足利义藤与细川晴元了。
    在岳父游佐长教被暗杀后一个月，三好长庆召开了被称为“天文三好千句”的连歌会，邀请了当时连歌界第一任谷宗养以及堺町豪商辻玄哉等人出席。
    三好长庆之所以会在眼下花费重金来召开歌会，是因为一方面为了追悼游佐长教，另外一方面为了对外宣示三好家雄厚的財力以及与足利义藤、细川晴元继续对决的决心。
    身在丹波国藏匿的细川晴元在获知河內游佐家发生巨大变故，以及金吾畠山家发生家督更迭等事后，便意识到这是一个攻打三好家的最佳时机。
    於是，细川晴元便派遣己方的三好政胜、香西元成等將，率领三千余军势攻入了山城国的等持寺一带。
    三好长庆一直没有放鬆对细川晴元的防备，便令松永久秀、松永长赖兄弟二人为大將，节制四万余大军於相国寺一带將细川军击败。不过，由於两军的交战过於激烈，导致相国寺內的许多佛塔与庙宇都被烧毁。